将近 20 年前，科学家们开发了通过光照神经元来刺激或抑制神经元的方法。这种称为光遗传学的技术使研究人员能够发现特定神经元的功能以及它们如何与其他神经元通信以形成电路。

在这项技术的基础上，麻省理工学院和哈佛大学的研究人员现在已经设计出一种方法来实现神经元活动的长期变化。通过他们的新策略，他们可以利用光照来改变神经元膜的电容，从而改变它们的兴奋性(它们对电信号和生理信号的反应强弱)。

神经元兴奋性的变化与大脑中的许多过程有关，包括学习和衰老，并且在一些脑部疾病(包括阿尔茨海默氏病)中也被观察到。

“这种新工具旨在以光控和长期的方式上下调节神经元兴奋性，这将使科学家能够直接确定各种神经元类型的兴奋性与动物行为之间的因果关系，”Xiao Wang 说， Thomas D. and Virginia Cabot 麻省理工学院化学助理教授，麻省理工学院和哈佛大学博德研究所成员。“我们的方法在疾病模型中的未来应用将告诉我们微调神经元兴奋性是否有助于将异常的大脑回路重置为正常状态。”

Wang 和哈佛工程与应用科学学院助理教授 Jia Liu 是该论文的资深作者，该论文今天发表在《科学进展》上。

MIT化学系研究生Chanan Sessler;博德研究院博士后周一鸣;和哈佛大学研究生王文博是这篇论文的主要作者。

膜操作

光遗传学是科学家用来操纵神经元活动的工具，通过工程化神经元来表达光敏离子通道。当这些经过改造的神经元暴露在光线下时，通过通道的离子流的变化会抑制或增强神经元活动。

“通过使用光，你可以打开或关闭这些离子通道，这反过来会激发或沉默神经元。这允许实时快速响应，但这意味着如果你想控制这些神经元，你有不断地照亮他们，”塞斯勒说。

麻省理工学院和哈佛大学的团队着手修改这项技术，以便他们能够产生更持久的兴奋性变化，而不是短暂的激活或抑制活动。为此，他们专注于改变细胞膜的电容，这是决定细胞膜导电能力的关键因素。

当细胞膜的电容增加时，神经元变得不那么兴奋——也就是说，不太可能激发动作电位来响应来自其他细胞的输入。当电容减小时，神经元变得更加兴奋。

“神经元的兴奋性由两种膜特性决定：电导率和电容。虽然许多研究都集中在离子通道执行的膜电导率上，但自然发生的髓鞘形成过程表明，调节膜电容是另一种在大脑发育过程中调节神经元兴奋性的有效方法，学习和衰老。因此，我们想知道是否可以通过改变膜电容来调节神经元的兴奋性，”刘说。

在斯坦福大学做博士后期间，刘和他的同事们表明，他们可以通过诱导神经元在其膜中组装导电或绝缘聚合物来改变神经元的兴奋性。在那项于 2020 年发表的研究中，刘使用了一种叫做过氧化物酶的酶来组装聚合物。然而，这种方法无法精确控制聚合物聚集的位置。它还带来了一些风险，因为该反应需要过氧化氢，过氧化氢会损坏细胞。

为了克服这些限制，刘在哈佛的实验室与王的麻省理工学院实验室合作尝试一种新方法。研究人员没有使用过氧化物酶，而是使用了一种可以催化聚合物形成的基因工程光敏蛋白。

研究人员使用在实验室培养皿中生长的神经元，对细胞进行改造以表达这种称为 miniSOG 的光敏蛋白。当被蓝色波长的光激活时，miniSOG 会产生称为活性氧的高活性分子。同时，研究人员将细胞暴露于导电聚合物(称为 PANI)或绝缘聚合物(称为 PDAB)的构建块中。

暴露在光线下几分钟后，活性氧会刺激这些结构单元组装成 PDAB 或 PANI。

使用一种称为全细胞膜片钳的技术，研究人员发现具有导电 PANI 聚合物的神经元变得不那么兴奋，而具有绝缘 PDAB 聚合物的神经元变得更容易兴奋。他们还发现，长时间的光照会导致兴奋性发生更大的变化。

“光遗传学聚合的优势在于对聚合反应进行精确的时间控制，这使得可以对膜特性进行可预测的逐步微调，”Zhou 说。

持久的变化

研究人员表明，兴奋性的变化最多可以持续三天，只要他们能让神经元在实验室培养皿中存活即可。他们现在正致力于调整这项技术，以便它可以用于脑组织切片，然后，他们希望，可以用于小鼠或线虫等动物的大脑。

研究人员表示，此类动物研究有助于阐明神经元兴奋性的变化如何影响多发性硬化症和阿尔茨海默病等疾病。

“如果我们知道某个神经元群体在特定疾病中具有更高或更低的兴奋性，那么我们可以通过用仅在该神经元类型中表达的一种光敏蛋白转导小鼠来潜在地调节该群体，然后看看是否对行为有预期的影响，”Wenbo Wang 说。“在不久的将来，我们更多地使用它作为研究这些疾病的模型，但你可以想象潜在的治疗应用。”