今天发表在eLife上的一项研究表明，影响以前与尿道发育无关的发育基因的遗传变异可能导致先天性疾病，这是年轻男性肾衰竭的最常见原因。

这一发现可能有助于科学家更好地了解导致一种称为后尿道瓣膜 (PUV) 的罕见疾病的原因，这种疾病会影响 4,000 名男性中的 1 名，并导致尿道阻塞和膀胱中的尿液积聚，进而损害肾脏。大约三分之一患有这种疾病的人在 30 岁之前会出现肾功能衰竭。受影响的人经常接受手术以消除阻塞，但大多数人即使在手术后仍会出现泌尿道问题。因此，需要对这种疾病的病因有新的认识，以更好地了解泌尿道在健康和疾病中是如何发展的，并可能为未来的新治疗方法提供信息。

“PUV 不遵循孟德尔遗传模式，其中每个父母都为一个性状贡献两个可能的等位基因之一，科学家尚未确定单一基因原因，”主要作者 Melanie Chan 博士解释说，她作为临床研究进行了研究英国伦敦伦敦大学学院肾脏医学系研究员“这表明这种疾病的遗传基础更为复杂。”

为了确定遗传原因，Chan 及其同事分析了 132 名患有 PUV 的无关男性和 23,727 名没有这种疾病的人的基因组，这些人被招募到英国的 100,000 基因组计划中。他们包括具有不同遗传血统的个体，包括南亚、非洲和欧洲血统的人。他们发现了两种与 PUV 风险相关的遗传变异。一种是位于染色体 12q24.21 上的常见遗传变异，另一种是位于染色体 6p21.1 上的罕见遗传变异。他们在另一组欧洲血统的个体中证实了这两种遗传差异与疾病之间的联系，其中包括 395 名患有 PUV 的男性和 4,152 名没有这种情况的人。

然后，该团队将 12q24.21 上的变异映射到一个称为 TBX5 的基因，该基因有助于打开或关闭其他基因。他们还将 6p21.1 变异映射到称为 PTK7 的基因，该基因在细胞发育中起重要作用。当他们观察来自发育中的人类胚胎的细胞时，他们发现基因编码的蛋白质在发育中的泌尿道中很活跃。这一发现表明这些蛋白质的改变可能会干扰正常的尿道发育。

最后，他们表明，染色体的结构变化，包括 DNA 片段的翻转或其他改变基因表达调控的变化，也与 PUV 相关。

“我们的研究首次确定了与 PUV 密切相关的罕见和常见遗传变异，以及可能导致该疾病的染色体结构变异，”Chan 博士说。“它为导致这种知之甚少的疾病的原因提供了新的见解。”

作者补充说，该遗传分析中包含的少数个体降低了其检测与 PUV 相关的非常罕见的遗传变异的统计能力。此外，他们说需要更多的研究来验证这些基因变化究竟是如何导致 PUV 的。

但资深作者、伦敦大学学院肾脏医学系圣彼得肾脏病学主席 Daniel Gale 教授表示，这项研究证明了将具有不同遗传背景的人纳入罕见疾病的全基因组研究的重要性。他指出，遗传研究往往只包括欧洲人群，这使得他们不太可能识别出可能对其他群体很重要的遗传变异。

“增加基因研究的多样性在科学和伦理上都是有益的，”盖尔教授说。“它增强了研究发现和验证稀有遗传变异的能力，并允许检测对亚洲、非洲或其他非欧洲血统的个体产生不成比例影响的遗传变异。它还有助于确保世界各地的人们更平等地从治疗中受益由基因发现推动的进步。”