北京时间9月10日，世预赛南美区进行了5场比赛。巴拉圭以2-1击败委内瑞拉，埃克托-马丁内斯和亚历杭德罗-罗梅罗各进一球。乌拉圭凭借佩雷罗最后时刻的绝杀进球，以1-0险胜厄瓜多尔。哥伦比亚3-1击败智利，博尔哈梅开二度。阿根廷3-0完胜玻利维亚，梅西上演帽子戏法。巴西2-0击败秘鲁，里贝罗和内马尔各进一球。

乌拉圭与厄瓜多尔的比赛踢得相当艰难，上半场踢得相当乏味，各自都只有2次射门，而且都没有射正。下半场才变得开放起来，毕竟这两支球队都想要取胜。显然，乌拉圭的实力还是更强一些，创造出的机会更多一点，也更有威胁一些。贝西诺在第84分钟打进1球，但因为越位被判无效。直到第91分钟，佩雷罗才用头球攻破厄瓜多尔的大门。这粒绝杀进球让乌拉圭拿到至关重要的3分。

哥伦比亚与智利的比赛比较顺利，虽然金特罗开场不久的进球被吹掉，但之后博尔哈在1分钟内连进2球，让哥伦比亚一下子建立了2球的领先优势。博雷有扩大比分的机会，但他面对空门机会却把皮球踢在立柱弹出。下半场梅内塞斯的进球让智利缩小比分，这粒进球让智利看到了扳平比分的机会。但是，迪亚斯在第73分钟的进球让智利绝望了。最终哥伦比亚拿到3分。

阿根廷与玻利维亚的比赛成为了梅西的个人表演时间，他在第13分钟就通过远射的方式洞开玻利维亚的大门，第64分钟梅西和劳塔罗进行精妙的配合后把球打进，第88分钟梅西门前补射再进一球。这是梅西时隔3年多再次在国家队上演帽子戏法。同时，梅西以79粒国家队进球，超越了贝利，加冕南家队历史射手王。梅西在2021年在国家队和俱乐部总参与进球已经达到50球，包括36粒进球和14助攻，这让他追平了莱万多夫斯基并列第1。

巴西与秘鲁的比赛中，里贝罗在第14分钟就为巴西取得进球，送出助攻的是内马尔。第39分钟，里贝罗禁区中路的劲射被挡出，内马尔门前补射打进。内马尔的这粒进球有些轻松。秘鲁虽然射门数和巴西不相上下，但射门质量太差，没能攻破巴西的大门。下半场巴西踢得有些放松，没能再进球。最终的比分定格为2-0，巴西世预赛8连胜，稳居小组第1。