几十年来，研究人员一直对神经退行性疾病阿尔茨海默病感到困惑，但阻止或逆转这种疾病对大脑影响的治疗方法仍然难以捉摸。St.Jude Children's Research Hospital 的科学家们最近通过创建一种比以前的模型更接近人类疾病的小鼠模型，为这个难题增加了一个重要的部分。该发现今天发表在《自然衰老》杂志上。

研究人员使用他们的新模型来发现 RNA 剪接缺陷如何导致阿尔茨海默病的神经退行性变。RNA剪接是一个去除非编码基因序列并将蛋白质编码序列连接在一起的过程。

“RNA 剪接是转录和翻译中必不可少的一步，”领导这项研究的通讯作者、圣犹达大学结构生物学和发育神经生物学系以及蛋白质组学和代谢组学中心的 Junmin Peng 博士说。“这在大脑中尤为重要，因为我们知道大脑比体内任何其他器官都具有更多的细胞多样性，并且剪接被认为是产生蛋白质多样性的重要过程。”

Peng 之前的研究表明，RNA 剪接机制的一个特定成分，称为 U1 小核核糖核蛋白 (snRNP)，会在阿尔茨海默病患者的大脑中产生聚集体。U1 snRNP 复合物在 RNA 剪接中是必不可少的。

现在，Peng 和他的团队已经证明 U1 snRNP 的功能障碍会导致神经退行性变，从而为阿尔茨海默病的治疗开辟了新的研究途径。研究发现，U1 snRNP 病理导致的 RNA 剪接功能障碍有助于导致神经退行性变。

“我们之前的工作表明，U1 snRNP 是大脑中一种形成缠结状结构的聚集体——但这只是描述性的，我们直到现在才理解将这种病理学与疾病表型联系起来的机制，”彭说。

独特的模型将 RNA 剪接缺陷与神经元过度兴奋联系起来

研究人员创建了一种新的 RNA 剪接缺陷小鼠模型，称为 N40K-Tg。科学家们在解除对剪接机制的管制时观察到了基本的神经退行性变，但他们想了解为什么会这样。

“拼接机器非常重要，在实验室中创建一个模型来研究它是一个真正的挑战，”彭说。“我们能够创建一个仅发生在神经元中的剪接功能障碍模型。该模型展示了导致神经元毒性和认知障碍的剪接功能障碍。”

抑制性神经元活动可防止大脑过度兴奋。如果科学家抑制抑制性神经元活动，神经元会变得更加活跃，但会导致毒性。研究人员发现对突触蛋白有显着影响，特别是参与抑制性神经元活动的蛋白质。

“兴奋性毒性非常重要，因为它在阿尔茨海默病领域已经为人所知，”彭说。“即使在 20 到 30 年前，人们就认识到神经元变得超级兴奋，现在我们发现剪接机制可能会导致在阿尔茨海默病患者中观察到的兴奋性毒性。”

RNA剪接缺陷与β-淀粉样蛋白聚集相结合

阿尔茨海默病的一个标志是大脑中存在 β-淀粉样蛋白和 tau 的聚集体。Peng 之前的工作表明，U1 snRNP 也会在大脑中形成聚集体，但科学家们无法研究 U1 snRNP 功能在疾病中的作用，直到他们开发出一种扰乱 U1 snRNP 功能导致 RNA 剪接缺陷的模型。

为了了解 RNA 剪接缺陷在 β-淀粉样蛋白聚集的情况下如何表现，研究人员将他们的小鼠模型与一种用于 β-淀粉样蛋白的小鼠模型进行了交叉。两种类型的毒性损伤一起重塑了大脑的转录组和蛋白质组，解除了突触蛋白的调节并加速了认知能力下降。

“从最初的行为到细胞生物学，再到现在的分子机制，我们已经描述了 RNA剪接机制对阿尔茨海默病神经元兴奋性毒性的潜在贡献，”彭说。

与早期模型相比，这种交叉小鼠模型更类似于人类的阿尔茨海默氏症，可能对未来对该疾病的研究有用。