上海营养与健康研究所(SINH)谢东课题组近期研究揭示了胰腺祖细胞分化增殖因子(PPDPF)在胰腺导管腺癌(PDAC)发生发展中的重要作用，并提供了一种潜在的治疗策略对于PDAC。这项工作在线发表在Advanced Science上。

PDAC 是全球癌症死亡的第常见原因。胰腺癌的总体五年生存率低于 5%。KRAS 突变发生在高达 98% 的 PDAC 中。RAS 鸟嘌呤核苷酸交换因子 (GEF)，例如 SOS1，被募集到质膜并催化 RAS 上 GDP 与 GTP 的交换，从而在 EGFR 激活时开启信号传导。先前的研究报告称，GEF 可以结合 GTP。然而，关于 GTP 结合对 GEF 的重要性以及 SOS1 是否可以结合 GTP 知之甚少。

PPDPF 首次在斑马鱼中被报道。它是一种外分泌细胞调节剂，具有潜在的 PDZ、SH2、SH3 结构域结合位点和一个 GTP 结合位点。PPDPF 在胰腺癌中的生物学功能仍然未知。

在这项研究中，研究人员揭示了 PPDPF 在胰腺癌中的表达增加，并且 PPDPF 高表达的患者预后更差。PPDPF 的敲除显着抑制了突变 KRAS 驱动的 PDAC 小鼠模型中的肿瘤发展。

此外，研究人员还揭示了一种未报告的 SOS1 调节。他们发现 PPDPF 与 SOS1 相互作用，两者都可以结合 GTP，并且 PPDPF 将 GTP 传递给 SOS1。他们还通过质谱将 Ser6,7 鉴定为 PPDPF 中的 GTP 结合位点。采用综合方法分析 SOS1 中最可能参与与 PPDPF 相互作用的氨基酸，这些氨基酸被认为是 GTP 接收位点。证明了 PPDPF-SOS1 相互作用以及 GTP 在 KRAS 激活中从 PPDPF 转移到 SOS1 的重要性。

一方面，PPPDF(S6L/7L)的GTP结合缺陷突变体不能提高KRAS-GTP水平，几乎失去了体外和体内的促生长能力。另一方面，PPPDF 和 SOS1 突变体 SOS1R1/SOS1R2 之间的相互作用显着降低。当这两个区域中的任何一个被破坏时，SOS1 的 GTP 结合活性、KRAS-GEF 活性和肿瘤促进功能都会严重受损。这两个区域靠近 KRAS-SOS1 结合位点，但突变不影响 KRAS-SOS1 相互作用。

这项工作揭示了 PPDPF 在 PDAC 中的新功能，并提供了对 SOS1 的全面理解，为恶性肿瘤提供了一个有希望的治疗靶点。